近日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《應用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價指導原則第一部分：體系框架》（通告2021年 第65號）（以下簡稱《指導原則》）。現(xiàn)將《指導原則》制定的背景、主要內(nèi)容和重點問題說明如下：
一、制定背景
納米技術是當今世界科技前沿領域較為活躍的研究方向。納米技術在疾病的診斷、治療、檢測等方面應用日益增加。與傳統(tǒng)材料相比，納米材料由于其優(yōu)越的納米效應，在醫(yī)療器械領域具有廣泛的應用前景。
現(xiàn)有的醫(yī)療器械中應用的納米材料包括添加到醫(yī)療器械中的游離態(tài)納米材料，利用納米材料特性增加生物學活性或者預防感染的固化納米材料以及利用納米技術設計制備成納米結構的醫(yī)療器械等。
當前，國際學術界關于納米材料的安全性評價研究處于快速發(fā)展中，但均認為在含有納米材料的醫(yī)療器械進入市場前，對其中所含納米材料的安全性進行評估研究是必要的。納米材料的特殊結構可突破傳統(tǒng)的吸收途徑和吸收方式，因此其在理化性質(zhì)、藥理學、毒理學、代謝動力學等方面可能表現(xiàn)出新的特性。同時，在納米醫(yī)療器械發(fā)展過程中，會涉及到具有功能各異、性狀多樣且種類繁多的不同種類納米材料。這些納米尺度的材料與生命體系相互作用，會產(chǎn)生特有的生物學效應及健康效應。納米材料獨特的物理、化學和生物學性質(zhì)為醫(yī)療器械獲得突破性發(fā)展提供了新的機遇，同時也對其安全性評價帶來了新的挑戰(zhàn)。需要對該類產(chǎn)品安全有效性進行全面評估，科學的對其臨床應用進行風險受益評價。
系統(tǒng)理解納米生物材料的生物學效應，建立科學和客觀的納米材料安全性有效性評價方法體系，建立規(guī)范化的納米生物材料評價方法，既是保障廣大人民群眾用械安全的重要舉措，也是推動和促進納米醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要支撐。
國家藥監(jiān)局歷來高度重視對于應用納米材料的醫(yī)療器械安全性有效性評價研究工作。2020年，由國家納米科學中心牽頭，國家藥監(jiān)局器審中心和中檢院聯(lián)合組建的國家藥監(jiān)局納米技術產(chǎn)品研究與評價重點實驗室組建。2021年，國家藥監(jiān)局在第二批監(jiān)管科學行動計劃研究項目中，也專門設立了納米醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究項目?！稇眉{米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價》系列指導原則正是重點實驗室和國家局監(jiān)管科學研究項目研究的重點任務。
在前期充分準備基礎上，國家藥監(jiān)局器審中心于2020年啟動編寫《應用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價第一部分：總體框架》的工作。經(jīng)過前期廣泛調(diào)研、初稿編寫、專家函審、網(wǎng)上征求意見、修改完善，以及定稿會等流程，最終完成定稿，并由國家藥監(jiān)局于2021年8月23日對外發(fā)布。
二、主要內(nèi)容
在“適用范圍”部分明確了本系列指導原則的適用范圍，以及不適用情形。
在“一般原則”部分提出了應用納米材料的醫(yī)療器械的分類原則，該類醫(yī)療器械的風險—受益評估原則，以及產(chǎn)品安全性評價的流程和路徑。同時，《指導原則》建議應用納米材料的醫(yī)療器械有效性評價方法可包括臺架試驗、體外測試、計算機模擬、動物實驗和臨床試驗。在本部分，概括了對應用納米材料的醫(yī)療器械的評價體系框架，包括理化表征、生物學評價、動物實驗評價、體外替代測試/計算機模擬研究及臨床評價。
在“理化表征”部分，論述了應用納米材料的醫(yī)療器械理化表征的一般原則，并對表征參數(shù)和方法的選取提供了建議。
在“生物學評價”部分，分別對于應用納米材料的醫(yī)療器械生物學評價的樣品制備、醫(yī)療器械中納米材料的釋放場景、毒代動力學、以及生物學評價項目中細胞毒性、刺激性和致敏性、全身毒性、熱原、植入、血液相容性、遺傳毒性、致癌性和生殖毒性等方面內(nèi)容進行了論述。在此基礎上，提供了應用納米材料的醫(yī)療器械風險評估的階段方法。
在“動物實驗”部分，從可行性、安全性和有效性三方面進行考慮，給出了應用納米材料的醫(yī)療器械開展動物實驗的原則。
在“體外替代測試/計算機模擬研究”部分，基于實驗動物代替、減少和優(yōu)化（3R）原則，以及國內(nèi)外對于體外替代測試和計算機模擬研究的最新研究進展，論述了用體外替代測試和計算機模擬方法對于納米醫(yī)療器械開展安全性和有效性研究的原則和考慮因素。
在“臨床評價”部分，除應用納米材料的醫(yī)療器械臨床評價的一般考慮之外，還論述了臨床評價中對于納米材料特殊因素和風險的應對策略。
在“術語定義”部分，提供了應用納米材料的醫(yī)療器械所涉及術語的科學定義。
三、重點問題
由于納米技術是一個新興的前沿技術領域，對于應用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價，目前仍有許多問題尚未解決，但國內(nèi)外已有一些可用的工具、手段和標準，特別是與納米材料安全性測試相關的工具，本《指導原則》盡可能識別并包含這些工具。建議申請人在對應用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性進行評價時，應盡可能采用已開發(fā)的新工具、手段和標準，并需要注意對應用納米材料的醫(yī)療器械進行安全性和有效性評價時考慮一些特殊因素。
?。ㄒ唬╆P于納米材料的定義問題
本指導原則對于納米材料的定義依據(jù)是國家標準（GB/T 30544.1），納米材料是指任一外部維度、內(nèi)部或表面結構處于納米尺度的材料，而納米尺度是指1nm—100 nm之間的尺寸范圍。然而，納米材料的科學定義，國際科學界仍在討論，隨著對于納米技術的發(fā)展，科學界對于何為納米尺度，納米尺度的外延等問題不斷有新的認識。因此，對于一種材料是否為納米材料，應主要考察其是否具有宏觀尺度所不具備，且無法由其他尺度外推得出的獨特性質(zhì)。
（二）關于本指導原則的適用范圍問題
本指導原則不適用于：
1.應用納米材料的體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）產(chǎn)品，但在考慮IVD產(chǎn)品有效性時，可參考相關內(nèi)容；
2.應用納米材料的賦能技術；
3.應用納米材料的藥品；
4.應用納米材料的醫(yī)療器械在制造和廢棄過程中造成的職業(yè)和環(huán)境風險。
因IVD產(chǎn)品不與人體接觸，所以對于納米材料的安全性，僅考慮制造和廢棄過程中的職業(yè)和環(huán)境風險，而不是對于醫(yī)療器械進行評價。作為一類應用廣泛的平臺性技術，納米技術的應用不限于醫(yī)療器械，在微電子等領域應用更為普遍，如目前的芯片，多數(shù)都需要采用納米加工技術。而采用納米技術賦能制造的產(chǎn)品，本身不被視為納米產(chǎn)品。納米技術在醫(yī)藥領域的應用，可能產(chǎn)生一系列新的醫(yī)療產(chǎn)品，其中可能包括藥品或藥械組合產(chǎn)品，本指導原則僅適用于由國家藥監(jiān)局標準管理部門明確界定為醫(yī)療器械的產(chǎn)品。
?。ㄈ╆P于應用納米材料的醫(yī)療器械風險評估問題
應用納米材料的醫(yī)療器械需符合GB/T 16886.1、YY/T 0316和《醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風險評估注冊技術審查指導原則》等文件中規(guī)定的風險因素，主要包括納米材料從器械釋放的可能性、暴露劑量、暴露途徑、接觸部位和暴露時間。風險評估最重要的因素是納米材料從醫(yī)療器械中釋放的可能性。風險評估應分階段、有步驟進行，考慮暴露評估（納米材料釋放）、納米材料分布及持續(xù)存留和環(huán)境轉(zhuǎn)化、危害識別，并最終根據(jù)產(chǎn)品的適用范圍是否給患者帶來足夠的受益來綜合考慮產(chǎn)品風險。
?。ㄋ模╆P于應用納米材料的醫(yī)療器械安全性評價問題
由于納米材料的比表面積等因素不同，納米材料表現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)，因此，生物體暴露于納米材料之后，可能表現(xiàn)出與常規(guī)材料不同的生物學反應。申請人應針對醫(yī)療器械的結構特征、預期用途、與人體的接觸途徑、所含納米材料的種類和形態(tài)等因素，通過設計一系列試驗來確認測試系統(tǒng)的適用性，從而建立起適合所申報產(chǎn)品特點的生物學評價試驗方案。當前，GB/T 16886（ISO 10993）的生物學評價體系總體適用于納米材料，但具體到某一應用納米材料的醫(yī)療器械，其試驗方法、樣品制備、細胞系/動物品系選擇、觀察終點、結果分析等均可能與常規(guī)材料不同。因此，需要各學科領域?qū)＜夜餐瓿伞?/span>
?。ㄎ澹╆P于應用納米材料的醫(yī)療器械理化表征問題
ISO/TR 13014提供了與納米材料相關的生物學評價參數(shù)的詳細信息和每個參數(shù)進行定量和/或定性分析的方法。但需要注意，如果對于某個納米材料，對某個特定屬性使用不同方法所獲得的結果不能直接比較，并且目前幾乎沒有統(tǒng)一方法對納米材料進行理化評價以輔助形成可靠的試驗方案。申請人宜在醫(yī)療器械中納米材料的類型、形式以及醫(yī)療器械預期用途的基礎上選擇表征的方法。納米材料的理化表征，對于醫(yī)療器械申請人的研發(fā)能力、實驗室質(zhì)量保證體系等要求很高。
?。╆P于應用納米材料的醫(yī)療器械生物學評價問題
相比于常規(guī)材料，納米材料在樣品制備時會有溶解性和分散性的區(qū)別，因此可能需要考慮納米材料在樣品制備時的特殊性。由于納米材料被認為可能穿越所有的保護屏障，包括血腦屏障和胎盤屏障等，因此可能需要考慮納米材料的全身毒性，特別是中樞神經(jīng)毒性和生殖毒性。“生物分子冠”的形成，可能會影響其生物響應、動力學、蓄積和毒性等生理效應。有些納米材料具有類佐劑特性，可能會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，需要關注免疫毒性。血液中納米材料暴露的時間間隔不同可能改變其毒代動力學特征。綜上所述，應用納米材料的醫(yī)療器械生物學評價內(nèi)容，在兼顧常規(guī)器械評價內(nèi)容的基礎上，建議重點考慮與納米材料有關的其他問題，如樣品制備，吸收、分布、代謝和排泄/清除（ADME）、全身毒性、中樞神經(jīng)毒性和免疫毒性等。
